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Medizin der Zukunft Gene als Arznei – Neue Therapien revolutionieren die Medizin

Neuartige Gentherapien feiern gerade erste beachtliche Erfolge, der Wettbewerb wird schärfer. Und es wächst bereits neue Konkurrenz heran.
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Der Wettstreit der Technologien verschärft sich auch in der Gentherapie. Quelle: imago/Science Photo Library
Proben für eine chemische Analyse

Der Wettstreit der Technologien verschärft sich auch in der Gentherapie.

(Foto: imago/Science Photo Library)

Frankfurt Ned Sharpless, der amtierende Leiter der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA, schlug fast schon euphorische Töne an, als er vor einigen Wochen die Zulassung für die Neuentwicklung Zolgensma aus dem Hause Novartis bekanntgab. „Die heutige Zulassung markiert einen weiteren Meilenstein für die transformative Kraft von Gen- und Zelltherapien für die Behandlung einer breiten Palette von Krankheiten.“ Und mit jeder weiteren Zulassung, so Sharpless, bewege sich die Technologie stärker aus der „Konzeptphase in die Realität“.

Die Begeisterung des FDA-Chefs ist nicht völlig unberechtigt. Forscher und Produktentwickler auf dem Gebiet der Gentherapie haben einen steinigen Weg zurückgelegt. Aber inzwischen zeichnet sich ab, dass das Konzept zumindest in Teilbereichen der Medizin tatsächlich eine größere Rolle spielen könnte. Manche Branchenvertreter sprechen gar von einer neuen Ära der Krankheitsbehandlung.

Die Grundidee ist dabei fast so alt wie die Genforschung selbst. Seit rund vier Jahrzehnten verfolgen Forscher den Traum, Gene nicht nur zu entschlüsseln, sondern auch als ultimative Behandlung von Krankheiten einzusetzen. Als Gentherapien gelten alle Verfahren, bei denen krankhafte Gene ersetzt oder abgeschaltet werden oder neue Gene zur Krankheitsbehandlung im Körper der Patienten etabliert werden.

Das Konzept unterscheidet sich damit grundlegend von den gängigen Pharmawirkstoffen, die auf der Ebene von Proteinen oder Enzymen in den Stoffwechsel eingreifen. Anders als die meisten klassischen Arzneimittel ist die Gentherapie damit auf eine grundlegende, dauerhafte Beseitigung von Krankheitsursachen ausgelegt.

Die Entwicklung konkreter Produkte indessen entpuppte sich als extrem schwierig und war immer wieder von Rückschlägen geprägt. Erst in den letzten Jahren – rund vier ‧Jahrzehnte nach den Anfängen – gelang es endlich, die Idee in ersten konkreten Pharmaprodukten in die Tat umzusetzen.

Und selbst dieser Durchbruch kam eher in kleinen und nicht immer überzeugenden Schritten daher. Das erste echte Gentherapie-Produkt, eine von der niederländischen Firma Uniqure entwickelte und 2012 zugelassene Therapie gegen einen seltenen Stoffwechseldefekt, entpuppte sich als kommerzieller Flop, ebenso wie eine weitere Gentherapie, die der britische Konzern Glaxo-Smithkline gegen eine äußerst seltene, erbliche Form von Immunschwäche entwickelte. Dennoch hat sich das Konzept inzwischen als eine neue Therapieklasse in der Praxis etabliert. Und dazu trugen vor allem mehrere Neuentwicklungen aus den letzten beiden Jahren bei.

T-Zellen gegen Krebs

Da sind zum einen die sogenannten Car-T-Therapien gegen Krebs. Bei ihnen handelt es sich um eine Kombination von Gen- und Zelltherapie. T-Zellen des Immunsystems werden dabei außerhalb des Körpers genetisch so verändert, dass sie in der Lage sind, Tumorzellen aufzuspüren und zu vernichten. Diese T-Zellen, die mit den Genen für bestimmte Rezeptoren ausgestattet sind, werden anschließend dem jeweiligen Patienten injiziert.

Vor allem bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sowie bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen zeigten diese Verfahren eine überraschend gute Wirkung, wenn auch mit erheblichen Nebenwirkungen. Mit Yescarta (von Gilead Sciences) und Kymriah (Novartis) sind seit 2017 zwei solcher Car-T-‧Therapien in den USA und Europa zugelassen.

Eine ganze Reihe ähnlicher Produkte befindet sich in der Entwicklung. Zahlreiche Forschungsinstitute und Firmen arbeiten inzwischen daran, solche Car-T-Therapien über Leukämien hinaus auch für sogenannte solide Tumore zu entwickeln.

Ein weiterer Durchbruch gelang den Gentherapeuten im Bereich der klassischen Erbkrankheiten. Ende 2017 erhielt das von der US-Firma Spark entwickelte Medikament Luxturna die Zulassung für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie.

Dabei handelt es sich um eine seltene genetische Störung der Netzhaut, die durch Mutationen im Gen RPE65 verursacht wird und zur Erblindung führen kann.Denn das betreffende Gen ist für die Herstellung eines Enzyms verantwortlich, das wiederum für das normale Funktionieren von Netzhautzellen erforderlich ist. Zwei weitere solcher Gentherapien gegen Erbkrankheiten schafften in den vergangenen Monaten in Gestalt der Medikamente Zolgensma und Zynteglo den Durchbruch.

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Die Therapie Zolgensma von Novartis richtet sich gegen einen Defekt im Gen SMN1, der dazu führt, dass bei Kleinkindern die Übertragung von Nervenimpulsen auf die Muskelzellen rapide degeneriert. Viele dieser Kinder entwickeln dadurch keine normale Bewegungsfähigkeit, können weder laufen noch sitzen, müssen beatmet werden und sterben früh. Auch in diesem Fall wird ein Virus benutzt, um die korrekte Version des Gens in die relevanten Zellen, die sogenannten Motorneuronen im Rückenmark, einzuschleusen.

Bei Zynteglo wiederum geht es um die Erbkrankheit Beta-Thalassämie (TDT), bei der ein Gendefekt dafür sorgt, dass bei den Betroffenen nicht genügend roter Blutfarbstoff Hämoglobin gebildet wird. Viele Patienten sind daher auf regelmäßige Bluttransfusionen angewiesen, die jedoch mit der Ablagerung von Eisen in den Organen einhergehen und zu schwerwiegenden Organschädigungen führen können.

Die von der US-Firma Bluebird Bio entwickelte Therapie korrigiert diesen genetischen Fehler, indem Blutstammzellen der Patienten ebenfalls mithilfe eines speziellen Virus im Labor mit dem korrekten Gen ausgestattet und anschließend zurückinjiziert werden. Die Behandlung ist vom Prozedere daher ähnlich wie die Car-T-Therapien.

Als entscheidende Hürde auf dem mühsamen Weg zu echten Gentherapien erwies sich nicht etwa die Identifikation der richtigen Gene. Das zentrale Problem bestand vielmehr darin, die richtigen Transportvehikel, das heißt die geeigneten Viren, zu finden, um die Gene an den Ort des Geschehens in den Zellen zu bringen. Vor allem Fortschritte in diesem Bereich ebneten schließlich den Weg in die Praxis.

Spezielle Transportvehikel

Die Anforderungen sind dabei komplex. Zum einen kommt es darauf an, dass die neuen Gene nicht an den falschen Stellen im Genom eingebaut werden und so womöglich zusätzliche Defekte auslösen. Zum anderen müssen die Viren selbst ungefährlich sein – aber sie müssen auch in der Lage sein, die Immunabwehr des Körpers zu überwinden.

Vor allem für Gentherapien, die direkt am Menschen angewendet werden, haben sich inzwischen sogenannte Adeno-assoziierte Viren (AAV) als bevorzugtes Vehikel durchgesetzt. Als deren Vorteil gilt zum einen, dass sie vergleichsweise milde Immunreaktionen auslösen, und zum anderen, dass sie das gewünschte therapeutische Gen zwar in den Zellkern der Zielzellen transportieren, dieses aber nicht in das Erbgut der Zellen integrieren, sondern außerhalb der Chromosomen belassen. Die Gefahr, dass sie ungewollte Effekte auslösen und zum Beispiel Krebsgene aktivieren, gilt daher als besonders gering.

Zu den AAV-Viren gehört etwa auch die Genfähre, die die Novartis-Tochter Avexis für ihr Produkt Zolgensma nutzt. Vor allem die Fortschritte bei den als Transfervehikel genutzten Viren nähren die Zuversicht, dass Gentherapien künftig auf breiterer Front eingesetzt werden können.

Die Akteure sehen ihre Transportviren als Plattform für weitere Anwendungen. „Wir sind in der Lage, verschiedene Gene in dieses Virus zu bringen, und das macht es stetig etwas einfacher, neue Therapien zu entwickeln“, sagt Avexis-Chef Dave Lennon.

Das Biotechunternehmen, das im vergangenen Jahr für 8,7 Milliarden Dollar von Novartis übernommen wurde, arbeitet unter anderem auch an Gentherapien gegen eine erblich bedingte Form von ALS, die ebenfalls zu den degenerativen Nervenerkrankungen zählt, sowie gegen das Rett-Syndrom, eine genetisch bedingte Entwicklungsstörung bei Kleinkindern. Ähnlich die Strategie bei Bluebird Bio, die ihre Technologie ebenfalls für weitere Gentherapien nutzen will, so etwa auch zur Behandlung der Sichelzellenanämie, eine weitere Erbkrankheit, bei der die roten Blutzellen von einem Gendefekt betroffen sind.

„Wir haben eine tolle Pipeline. Sie werden noch viel von Bluebird Bio hören“, zeigt sich Susanne Digel, die Deutschlandchefin des US-Unternehmens, überzeugt. Zusätzliches Potenzial könnten die neuen Genscheren wie Crispr/Cas eröffnen, mit deren Hilfe Gene leichter modifiziert und damit auch besser in Viren eingebaut werden können.

Alles in allem befinden sich nach einer Übersicht des Branchenverbands VFA etwa sechs Dutzend Gentherapien in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Das Gesundheitsforschungsinstitut IGES zählte in einer Studie gut 40 Gentherapien, die im Laufe der nächsten Jahre auf den Markt kommen könnten, davon knapp die Hälfte im Bereich der Krebstherapie.

Einsatzspektrum ist noch begrenzt

Als eines der aussichtsreichsten Felder gilt ferner die Bluterkrankheit Hämophilie, bei der ein Gendefekt dafür sorgt, dass die Betroffenen nicht genug Gerinnungsfaktoren bilden. Bluterkranke müssen sich daher regelmäßig gentechnisch hergestellte Gerinnungsfaktoren injizieren.

Klinische Studien der amerikanischen Biotechunternehmen Spark und Biomarin wecken inzwischen Hoffnungen, dass diese Behandlungen durch Gentherapien schon bald überflüssig werden könnten. In mehreren Tests war es gelungen, mithilfe von Gentherapien die Leberzellen der Patienten so zu reprogrammieren, dass sie dauerhaft wieder die Gerinnungsfaktoren VIII beziehungsweise IX produzierten.

Die Zahl der gefährlichen Blutungen konnte dadurch fast komplett reduziert werden. Gleichzeitig konnten die Patienten auf die regelmäßige Behandlung mit Gerinnungsfaktoren weitgehend verzichten. Eine Heilung von Hämophilie rücke damit in Reichweite, schrieb dazu das angesehene „New England Journal of Medicine“ (NEJM) in einem Editorial.

Darüber hinaus werden inzwischen auch Gentherapien unter anderem gegen erbliche Stoffwechselerkrankungen sowie gegen Herzerkrankungen und auch gegen Aids klinisch getestet. Neben Biotechfirmen wie Bluebird, Biomarin, Sangamo und Orchard engagieren sich auch große Pharmakonzerne immer stärker auf dem Feld.

Dazu gehören neben Novartis, die fast neun Milliarden Dollar in die Gentherapiefirma Avexis investierte, zum Beispiel auch Konzerne wie Pfizer und Sanofi. Die großen Biotechfirmen Gilead und Celgene verstärkten sich 2018 durch die milliardenschweren Übernahmen der Car-T-Spezialisten Kite und Juno. Der Baseler Roche-Konzern will für 4,3 Milliarden Dollar die US-Firma Spark kaufen, aus deren Forschung die Gentherapie Luxturna stammt. Der US-Biotechkonzern Biogen verstärkte sich jüngst mit dem Gentherapie-Entwickler Nightstar Therapeutics.

Doch aller Euphorie für die Technologie zum Trotz: Die Hürden für eine Weiterentwicklung der Verfahren bleiben hoch, und das Einsatzspektrum dürfte vorerst relativ eng begrenzt bleiben. „Es sind nur bestimmte, meist seltene Krankheiten, für die sich die Entwicklung einer Gentherapie anbietet; deshalb wird auch in Zukunft das Gros der neuen Medikamente nicht gentherapeutischer Natur sein“, erwartet Siegfried Throm, der Geschäftsführer Forschung des VFA. Außerhalb der Onkologie werden sich Gentherapien vorerst wohl weitgehend auf monogenetische Erkrankungen beschränken.

Eine Herausforderung wird es weiterhin bleiben, mit den Gentherapien die Immunreaktionen des Körpers zu umgehen. Denn das Immunsystem ist im Prinzip darauf ausgerichtet, fremde DNA zu bekämpfen. Damit verbunden ist die bislang noch offene Frage, wie dauerhaft die per Gentherapie eingeschleusten Gene wirklich arbeiten. Die bisherigen klinischen Versuche erstrecken sich maximal über vier bis fünf Jahre.

Neue Preismodelle

Diese Unsicherheit strahlt auch auf eine weitere Herausforderung der Gentherapie ab: die Frage der Preise und der Finanzierbarkeit. Die Hersteller sind mit den ersten Zulassungen für Gentherapien auch preislich in neue Dimensionen vorgedrungen. Schon für die ersten Gentherapien verlangten die Hersteller hohe sechsstellige Preise für eine Behandlung.

Mit den jüngeren Produkten haben sie dieses Niveau noch mal verdoppelt. Novartis setzte für Zolgensma einen Listenpreis von 2,1 Millionen Dollar (knapp 1,9 Millionen Euro) in den USA und dürfte mit ähnlichen Preisforderungen auch in Europa antreten.

Bluebird Bio ruft für Zynteglo einen Gesamtpreis von 1,57 Millionen Euro auf. Beide Firmen argumentieren, die Therapien seien dennoch kosteneffizient für die Gesundheitssysteme, weil sie alternative chronische Behandlungen ersetzen können, die für die Kassen langfristig deutlich höhere Kosten verursachen. Novartis etwa schätzt, dass Zolgensma trotz des Preises von zwei Millionen Dollar über zehn Jahre gerechnet nur halb so teuer ist wie die Vergleichstherapie mit dem Medikament Spinraza von Biogen.

Sowohl Novartis als auch Bluebird bieten dabei das Modell einer über fünf Jahre verteilten und erfolgsabhängigen Erstattung an. Sie kommen damit den Krankenkassen bereits ein Stück weit entgegen, die zum einen eine Kostenlawine beim Markteintritt der superteuren Gentherapien fürchten, zum anderen skeptisch sind, ob die Gentherapien wirklich dauerhaft wirken, also zum Beispiel eine lebenslange Heilung versprechen. Auch was die Preispolitik angeht, werden die Hersteller daher wahrscheinlich noch weitere Innovationen bieten müssen.

Eine weitere Herausforderung resultiert aus dem Technologiewettbewerb, dem sich auch die Gentherapie stellen muss. Im Bereich der Krebsbehandlung zum Beispiel setzen viele Forscher und Pharmafirmen wie Roche und Amgen darauf, die gleichen Effekte wie die der Car-T-Therapien mit einer anderen Klasse von Medikamenten, sogenannten bispezifischen Antikörpern, zu erzielen.

Sie sind theoretisch ebenfalls in der Lage, T-Zellen für die Zerstörung von Tumorzellen zu aktivieren. Solche Antikörper-Wirkstoffe sind deutlich einfacher zu produzieren und vor allem auch in der konkreten Anwendung wesentlich leichter.Sie könnten wie ein reguläres Medikament injiziert werden, während bei den Car-T-‧Therapien die Immunzellen für jeden Patienten gesondert in einem komplizierten Verfahren modifiziert werden müssen.

Eine mögliche Konkurrenz zu Gentherapien erwächst zudem in Gestalt von Wirkstoffen, die aus RNA bestehen und damit auf der nachgelagerten Stufe hinter den Genen ansetzen. RNA sorgt in den Zellen dafür, dass die Information der Gene in die Produktion von Proteinen übersetzt wird. Inzwischen sind die ersten RNA-Medikamente zugelassen, die Gene gezielt stilllegen können.

Darüber hinaus arbeiten Firmen wie die deutsche Biontech und die amerikanische Moderna an Wirkstoffen auf Basis der Messenger-RNA (m-RNA), die aktiv die Produktion von Proteinen in den Zellen anregen kann. Im Prinzip lassen sich mit solchen Wirkstoffen fehlende oder defekte Gene ebenfalls ersetzen. Solche Medikamente müssten zwar häufiger verabreicht werden. Sie hätten aber womöglich sicherheitstechnische Vorteile, weil keine Infektion mit Viren und kein Einbau von Genen in die Erbsubstanz nötig ist.

Mehr: Überforderte Gesundheitssysteme – Gentherapien könnten Kostenexplosion im Gesundheitswesen auslösen

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