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Modifizierte Immunzellen „Neue Ära der Medizin“ – Gentherapie gegen Krebs kurz vor der Zulassung in Europa

Die erste Krebsbehandlung mit modifizierten Immunzellen steht vor der Zulassung in Europa. Das gilt auch als Durchbruch der Gentherapie.
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Neuartige Gentherapien könnten künftig im Kampf gegen die Krankheit helfen. Quelle: fotoliaxrender/adobe stock
Krebszellen

Neuartige Gentherapien könnten künftig im Kampf gegen die Krankheit helfen.

(Foto: fotoliaxrender/adobe stock)

FrankfurtDie Idee ist fast so alt wie die Genforschung selbst: Wenn es gelingt, den „Code des Lebens“ zu knacken, so die Überlegung, müsste es dann nicht auch möglich sein, mit diesem Code – sprich durch Modifikation oder Austausch von Genen – Krankheiten zu heilen? Schon Anfang der 90er-Jahre sahen sich manche Forscher auf der Zielgeraden in Richtung Gentherapie, um dann aber ein ums andere Mal zu scheitern.

Doch nun, drei Jahrzehnte nach den ersten Anläufen, zeichnet sich endlich ein Durchbruch ab, und zwar vor allem im Bereich der Onkologie. Die Gentherapie schickt sich an, zu einem wichtigen Instrument der Krebsimmuntherapie zu werden. Auch auf dem diesjährigen Kongress der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (Asco), der am Wochenende in Chicago beginnt, dürfte das Thema stark im Blickfeld stehen.

Das zentrale Stichwort lautet dabei „CAR-T“ und steht für chimäre Antigen-Rezeptoren auf T-Zellen, einer speziellen Klasse von Immunzellen. Das Grundprinzip besteht darin, solche T-Zellen genetisch umzuprogrammieren. Sie werden dazu dem Patienten entnommen, im Labor mithilfe von Viren mit dem Gen für einen speziellen künstlichen (chimären) Rezeptor ausgestattet, anschließend vermehrt und wieder injiziert.

Zwei solcher Verfahren sind in den USA inzwischen zur Behandlung bestimmter Leukämien zugelassen: die Therapien Kymriah von Novartis und Yescarta von Kite Pharma, einer Tochter des US-Biotechkonzerns Gilead. Wenn alles nach Plan verläuft, könnten sie im Laufe des Jahres auch in Europa eine Zulassung erhalten.

Die Hoffnungen, die auf den neuen Therapien ruhen, sind riesig. Novartis-Chef Vas Narasimhan zeigt sich überzeugt, „dass Kymriah das Potenzial besitzt, die Behandlung der betroffenen Patienten zu transformieren“. Aber auch externe Fachleute sprechen von einem Meilenstein auf dem Weg zu neuen Therapien. Klaus Cichutek, der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), wertet die CAR-T-Erfolge als „Durchbruch für die Gentherapie insgesamt“.

Und Paul Stoffels, der Forschungschef des US-Pharmariesen Johnson & Johnson, sieht die Tatsache, dass eine solche Therapie funktioniert, als Indiz dafür, „dass wir in einer neuen Ära der Medizin angekommen sind“.

Auch in anderen Bereichen, etwa bei monogenetischen Erbkrankheiten, könnte die Gentherapie in absehbarer Zeit neue Perspektiven eröffnen. Aber die größte Aufmerksamkeit dürfte sie vorerst in der Krebsbehandlung genießen.

Neue Therapien zeigen erstaunliche Erfolge

Dabei ist das Einsatzgebiet für die neuen Konzepte bisher auf einige wenige spezielle Blutkrebsarten beschränkt, die durch entartete B-Zellen des Immunsystems entstehen. Dazu gehören die akute lymphatische Leukämie bei Kindern und jungen Erwachsenen sowie eine spezielle Form von Lymphomen, das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom. Wie bei fast allen Neuzulassungen im Krebsbereich bezieht sich die Zulassung zunächst ausschließlich auf Fälle, wo andere Therapieoptionen nicht mehr zur Verfügung stehen.

Die neuen Therapien indessen zeigten in den klinischen Studien an den durchweg schwerstkranken Patienten erstaunliche Erfolge mit Ansprechraten von zum Teil mehr als 90 Prozent und einer kompletten Rückbildung (Remission) der Krebszellen bei 40 bis 80 Prozent der Teilnehmer.

Die große Hoffnung besteht, dass man ausgehend von den ersten Erfahrungen das Konzept weiter verbessern und verbreitern kann. Die Zahl der klinischen Studien nimmt seit drei Jahren rapide zu. Allein 2017 wurden 143 neue Studien mit CAR-T-Therapien aufgelegt. Hinzu kommen mehr als 100 klinische Projekte mit einem ähnlichen Verfahren, bei dem T-Zellen via Gentransfer mit einem natürlichen Rezeptor (TCR) ausgestattet werden.

Engagiert auf dem Gebiet sind zahlreiche akademische Institutionen, darunter auch Dutzende von chinesischen Kliniken und Forschungseinrichtungen, sowie neben Novartis und Gilead auch eine Reihe weiterer großer Pharmaunternehmen wie Pfizer, Amgen oder Astra-Zeneca.

Auch die deutschen Unternehmen Merck und Bayer haben erste Aktivitäten auf dem Feld gestartet, liegen in der klinischen Entwicklung aber noch zurück. Die Darmstädter Merck-Gruppe etwa kooperiert dazu mit der US-Biotechfirmen Intrexon und Ziopharm. Auch die deutschen Biotechfirmen Medigene und Immatics arbeiten an Immuntherapien auf Basis von genmodifizierten T-Zellen.

Die Marktforschungsgruppe Frost & Sullivan schätzt, dass die Branche bis 2022 bereits knapp vier Milliarden Dollar Umsatz mit CAR-T-Zell-Therapien erzielen könnte. Das wäre zwar immer noch wenig in Relation zum gut 100 Milliarden Dollar großen Gesamtmarkt für Krebsmedikamente. Es würde aber bedeuten, dass sich die neuen Gentherapien ähnlich schnell durchsetzen könnten wie eine andere Klasse neuer Krebsmedikamente, die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren.

Diese sind seit 2011 auf dem Markt und generieren inzwischen mehr als zehn Milliarden Dollar Umsatz.

Wie groß die Zuversicht mancher Pharmafirmen ist, zeigen nicht zuletzt mehrere große Deals: So war der US-Konzern Gilead bereit, noch vor der Zulassung von Yescarta im vergangenen Jahr für rund zwölf Milliarden Dollar die kleine, auf CAR-T-Therapien spezialisierte Kite Pharma zu übernehmen. Deren Hauptentwicklungsprodukt Yescarta erhielt wenige Wochen nach der Übernahme eine erste Zulassung in den USA. Im Januar zahlte der US-Konzern Celgene rund neun Milliarden Dollar für den CAR-T-Spezialisten Juno.

Hohe Hürden auf dem Weg zum Markt

Doch ob sich die medizinischen und kommerziellen Hoffnungen hinter solchen Deals tatsächlich erfüllen, ist nicht garantiert. Denn die neuen Gentherapien müssen noch etliche schwierige Hindernisse überwinden.

Zum einen sind sie keineswegs ungefährlich, sondern mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Das begrenzt die Einsatzmöglichkeiten. Die größte Gefahr besteht dabei darin, dass sie einen sogenannten Zytokin-Sturm auslösen, das heißt eine besonders heftige und mitunter lebensbedrohliche Entzündungsreaktion.

Zu den Nebeneffekten gehörten ferner neurologische Störungen, Herz-Kreislauf-Probleme und Beeinträchtigungen der Blutgerinnung. Hinzu kommt der Effekt, dass die modifizierten T-Zellen bei der Leukämiebehandlung generell alle Immunzellen angreifen, die für die Bildung von Antikörpern zuständig sind – mit der Folge, dass die Patienten anfällig für Infektionen werden. Sie müssen daher womöglich dauerhaft mit sogenannten Immunglobulinen behandelt werden, die die fehlenden Antikörper ersetzen.

„Wir müssen noch besser verstehen, wie wir die Wirksamkeit beibehalten, aber die Nebenwirkungen reduzieren“, fordert daher PEI-Präsident Cichutek. Als Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel ist das PEI unter anderem für die Genehmigung und Überwachung von Gentherapie-Studien zuständig. Es wirkt außerdem an den von der europäischen Zulassungsbehörde EMA koordinierten Zulassungsverfahren für solche Therapien mit und ist ferner selbst in der Forschung auf dem Gebiet engagiert.

Insgesamt sei es bisher noch schwierig, so Cichutek, bei der Nutzen-Risiko-Bewertung von CAR-T-Zelltherapien allgemein gültige Kriterien für Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapien zu finden.

Zum anderen ist bisher auch noch nicht klar, wie breit das Einsatzspektrum der neuartigen Gentherapien gegen Krebs wirklich sein wird. Die Herausforderung für die Pharmaforscher besteht darin, die künstlichen T-Zell-Rezeptoren möglichst nur gegen Ziele zu richten, die sich ausschließlich auf der Oberfläche von Krebszellen finden und nicht auf normalen Zellen. Ansonsten besteht die Gefahr, dass die sehr aggressiven Immunzellen zu großen Schaden an gesunden Organen anrichten.

Diese Hürde hoffen Pharmaforscher, so etwa bei der Münchener Medigene, unter anderem mit natürlichen T-Zell-Rezeptoren zu überwinden. Sie sind theoretisch in der Lage, auch Bausteine aus dem Inneren von Tumorzellen aufzuspüren, und könnten damit größere Flexibilität bieten, um die T-Zellen gegen tumorspezifische Angriffspunkte scharf zu machen.

Die dritte Herausforderung besteht in den Produktionsverfahren. Denn mit der klassischen Herstellung von Arzneiwirkstoffen hat die Gentherapie nicht mehr viel zu tun. Es geht vielmehr, wie es Novartis-Chef Narasimhan beschreibt, um „lebende Arzneien“, die für jeden einzelnen Patienten ‧individuell angefertigt werden müssen.

Die Therapien ähneln damit eher einer Stammzell-Transplantation als einem herkömmlichen Pharma-Produktionsprozess. Entsprechend hoch sind bisher die Listenpreise in den USA, mit gut 370.000 Dollar pro Patient und Therapie für Yescarta und mehr als 475.000 für Kymriah, wobei Novartis mit den staatlichen US-Versicherern eine erfolgsabhängige Vergütung vereinbart hat.

Zur Preispolitik in Europa will sich der Konzern bisher noch nicht äußern. Man werde einen fairen Preis setzen, der einen möglichst weitgehenden Zugang der Patienten zu der Therapie gewährleistet, heißt es. Ähnlich wie in den USA will Novartis auch in Europa rund 35 Behandlungszentren für die Gentherapie etablieren. Auch das zeigt, dass über den Erfolg der Gentherapien letztlich nicht nur die Innovationen in den Labors entscheiden. Die Pharmafirmen brauchen dazu auch innovative Geschäftsmodelle und Preisstrategien.

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