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Rückruf von Valsartan-Produkten Verunreinigte Blutdruckmittel – Wie groß ist das Gesundheitsrisiko?

Mehrere Blutdruckmittel müssen wegen Verunreinigungen zurückgerufen werden. Nun will die Arzneimittelbehörde klären, wie groß die Gefahr für Patienten ist.
18.07.2018 - 08:27 Uhr Kommentieren
Blutdruck-Wirkstoff Valsartan – Behörde warnt vor Krebsrisiko Quelle: dpa
Volkskrankheit Bluthochdruck

Millionen Deutsche nehmen Medikamente, um den Blutdruck zu senken.

(Foto: dpa)

Frankfurt Eigentlich soll das Präparat helfen, den Blutdruck zu senken. Doch bei vielen Patienten, Ärzten, Apothekern und  Herstellern aus der Generikabranche sorgt der Wirkstoff Valsartan in diesen Tagen genau für das Gegenteil. Denn der Fall des populären Blutdrucksenkers entpuppt sich inzwischen als eine der größten Rückruf-Aktionen auf dem Pharmamarkt.

Anfang Juli hatten Aufsichtsbehörden in Europa einen Vertriebsstopp und vorsorglichen Rückruf von zahlreichen Valsartan-Präparaten angeordnet, bei denen die aktive Wirksubstanz vom chinesischen Pharmazulieferer Zhejiang Huahai Pharmaceuticals produziert wurde.

Dieser hatte in seiner Produktion zuvor Verunreinigungen mit einer Substanz namens N-nitrosodimethylamin (NDMA) festgestellt, die von der WHO als möglicherweise krebserregend eingestuft wird. Betroffen sind zahlreiche Hersteller, darunter Firmen wie Ratiopharm, Heumann, Zentiva,  Hexal, Stada, Henning oder Actavis, die allesamt das Vorprodukt vom gleichen chinesischen Wirkstoffproduzenten bezogen haben.

Mittlerweile wurden betroffene Valsartan-Produkte weltweit in mehr als 20 Ländern vom Markt genommen, darunter seit wenigen Tagen auch entsprechende Medikamente in den USA. In Deutschland und Europa gilt der Rückruf der betroffenen Produkte inzwischen als weitgehend abgeschlossen. Dennoch sorgt der Fall weiter für Wirbel und Unruhe – und dies nicht nur wegen der relativ hohen Zahl an betroffenen Patienten. Vielmehr sind auch zwei Wochen nach dem Einschreiten der Aufsichtsbehörden etliche wichtige Fragen offen.

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    Noch etliche Fragen unbeantwortet

    So ist bisher weder geklärt, ob und in welchem Umfang auch die Valsartan-Fertigarzneimittel Verunreinigungen mit NDMA enthalten, noch inwieweit daraus Gesundheitsschädigungen oder Risiken resultieren können. Der Fall offenbart insofern womöglich auch eine gewisse Sicherheitslücke in der Qualitätsüberwachung von Medikamenten.

    Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat daher ein formelles Risikobewertungsverfahren für Valsartan-Produkte angeordnet, die Wirkstoffe von Zhejiang Huahai enthalten. Ferner werde man dabei auch prüfen, ob auch andere Valsartan-Medikamente betroffen seien, teilte die Behörde am Dienstagnachmittag mit.

    Unklar ist bislang zudem, wie lange die Verunreinigungen bereits in dem Wirkstoff des chinesischen Herstellers enthalten sind. Vermutet wird, dass dies bereits seit einer Umstellung des Herstellverfahrens im Jahr 2012 der Fall sein könnte. Die EMA-Untersuchung soll daher unter anderem auch klären, wie lange und in welchem Umfange Patienten NDMA ausgesetzt waren.

    Die bisherigen Informationen geben darüber noch keine Klarheit. Sowohl der Rückruf, als auch die Empfehlung auf andere Medikamente umzusteigen, stellten daher keine abschließende Risikobewertung dar, sondern seien vorbeugende Maßnahmen im Sinne des Patientenschutzes, betonte Maik Pommer, der Sprecher des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), das in Deutschland für die Zulassung und Arzneimittelsicherheit zuständig ist.

    Zugleich teilte das BfArM bereits in der vergangenen Woche mit, dass es einige der betroffenen Hersteller inzwischen als wahrscheinlich ansähen, dass NDMA auch in Fertigarzneimittel mit Wirkstoffen des chinesischen Vorlieferanten enthalten sein könnte. Gesicherte Erkenntnisse habe man aber noch nicht, da die erforderliche Analytik komplex sei. „Wir würden uns wünschen, dass wir diese Rückmeldungen von den Herstellern schneller bekommen könnten“, so Pommer.

    Doch auch diese tappen bisher offenbar noch weitgehend im Dunkeln. Das Problem: Weder die Aufsichtsbehörden noch die Hersteller hatten bisher eine Substanz wie NDMA auf dem Schirm. Sie gilt als völlig untypisch und unerwartet als mögliche Verunreinigung von Pharmawirkstoffen. Die offiziell vorgeschriebenen Qualitätstests sehen daher bisher keine Prüfung auf diese Substanz vor.

    Nach allen bisherigen Einschätzungen müsse man davon ausgehen, dass NDMA eine synthesebedingte und bisher nicht bekannte Verunreinigung des durch den chinesischen Hersteller produzierten Wirkstoffs Valsartan sei, erklärte eine Sprecherin des Verbandes der Generikahersteller Progenerika. „Von dieser im Produktionsverfahren entstandenen Verunreinigung konnte man mit anderen Worten bislang nicht ausgehen.“

    NDMA steckt auch im Fleisch und im Trinkwasser

    Um NDMA in sehr geringer Konzentration in Tabletten nachzuweisen sei eine validierte, neuartige und komplexe Analytik erforderlich. „Alle arbeiten fieberhaft daran, eine entsprechende Methode zu entwickeln“, heißt es von Seiten eines der betroffenen Hersteller. Zuständig für ein offiziell zugelassenes Testverfahren ist das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM), eine beim Europarat in Straßburg angesiedelte Behörde.

    Laut Krebsforschungsinstitut der WHO hat sich NMDA in Tierversuchen als klar krebserregend erwiesen, ebenso wie andere Nitrosamine. Es wird daher vermutet, dass dies auch für Menschen gilt, auch wenn dazu keine epidemiologischen Studien vorliegen.

    Dabei gehen Experten allerdings davon aus, dass die meisten Menschen der Substanz in gewissem Umfange ohnehin bereits ausgesetzt sind. So verweist etwa die US-Umweltbehörde EPA darauf, dass NDMA als unerwünschte Verunreinigung unter anderem bei der Produktion von Pflanzenschutzmitteln, Kautschuk und Farbstoffen sowie ferner auch bei der Chlorierung von Trinkwasser entstehen kann.

    Zudem sind NDMA und andere Nitrosamine auch in Zigarettenrauch sowie bestimmten Lebensmitteln wie geräuchertem und gegrilltem Fleisch enthalten.  

    Das sind die größten Pharmakonzerne der Welt
    Platz 10: Gilead Sciences
    1 von 10

    Der US-Biotechkonzern beschäftigt etwa 8.000 Mitarbeiter und hat seinen Sitz in Kalifornien. Bekannt wurde es vor allem durch seine „1000-Dollar-Pille“ Sovaldi, ein wirksames, aber sehr teures Mittel gegen Hepatitis C. Umsatz 2017: 28,5 Milliarden Dollar.

    (Quelle: Unternehmensangaben; Financial Times; Thomson Reuters)

    (Foto: dapd)
    Platz 8: Glaxo-Smithkline
    2 von 10

    Die Briten sind stark im Impfgeschäft und haben Mittel gegen Depressionen und Atemwegserkrankungen im Portfolio. Der Konzern – dessen Sitz in London ist – kam 2017 auf einen Umsatz von etwa 40 Milliarden Dollar.

    (Foto: dpa)
    Platz 8: Merck & Co.
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    Ebenfalls auf dem achten Platz finden sich die Amerikaner ein, die stark im Impfgeschäft und in der Frauengesundheit sind. Zusätzlich vermarkten sie auch Medikamente für Tiere. Pharmaumsatz 2017: 40 Milliarden Dollar.

    (Foto: ap)
    Platz 7: Sinopharm
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    Auch das chinesische Unternehmen Sinopharm (Beispielbild) hat es in die Top10 geschafft. Im Jahr 2017 konnte es insgesamt etwa 41,3 Milliarden Dollar umsetzen.

    (Foto: dpa)
    Platz 6: Bayer
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    Der größte deutsche Pharmakonzern hat sich im Gegensatz zu dem Jahr 2015 um ganze zehn Platze verbessern können. Der Umsatz 2017: 43,1 Milliarden Dollar. Top-Produkte sind beispielsweise der Gerinnungshemmer Xarelto und das Augenmedikament Eylea.

    (Foto: dpa)
    Platz 5: Sanofi
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    Die Franzosen haben eine starke Basis in Deutschland und kommen auf einen Pharmaumsatz von 43,3 Milliarden Dollar. Die wichtigsten Medikamente sind das Diabetesmittel Lantus und das Herz-Kreislaufmittel Plavix. Bekannter dürfte das Schlafmittel Stilnox sein.

    (Foto: Reuters)
    Platz 4: Novartis
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    Die Schweizer sind seit dem Jahr 2014 von dem ersten Platz auf den vierten Platz abgerutscht. Rund 49,2 Milliarden Dollar konnten sie im Jahr 2017 umsetzen. Novartis ist stark bei Krebsmitteln. Bekannte Marken sind das Schmerzmittel Voltaren und das Leukämiemittel Glivec.

    (Foto: ap)

    Vor diesem Hintergrund spricht einiges dafür, dass sich die Belastung mit NDMA durch die Verunreinigungen in den Valsartan-Tabletten letztlich nur unwesentlich  erhöht. Aber selbst das dürfte für die Zulassungsbehörden kaum akzeptabel sein. Die WHO empfiehlt für Trinkwasser einen NDMA-Grenzwert von 0,0001 Milligramm je Liter. Der gesundheitliche Orientierungswert (GOW) des deutschen Umweltbundesamtes liegt sogar noch eine Zehnerpotenz niedriger.

    Klar ist inzwischen, dass ein erheblicher Anteil der bislang zugelassenen und verordneten Valsartan-Präparate den Wirkstoff aus der chinesischen Produktion enthalten. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker listet insgesamt 17 Medikamente in diversen Dosierungen auf, die alle ihren Wirkstoff von dem chinesischen Hersteller bezogen.

    Millionen Patienten dürften betroffen sein

    Der Wirkstoff Valsartan wurde ursprünglich von Novartis entwickelt und unter dem Namen Diovan als Medikament gegen  Bluthochdruck und  Herzschwäche vertrieben. Seit Patentablauf ab 2011 werden Valsartan-Produkte auch von zahlreichen Generikafirmen angeboten, die den Wirkstoff unter anderem von Produzenten in Indien und China produzieren lassen.

    Die Zahl der Verordnungen in Deutschland hat sich laut Arzneiverordnungsreport seither auf 717 Millionen Tagesdosen im Jahr 2016 verdoppelt. Das entspricht gut 1,9 Millionen Patienten, die mit dem Blutdrucksenker behandelt werden.

    Die Gewinnbringer der Pharmabranche
    Platz 10: Prevenar
    1 von 10

    Der Impfstoff schützt vor der Infektionskrankheit Pneumokokken, einer bakteriellen Lungenentzündung, die vor allem für Kleinkinder und ältere Menschen lebensbedrohlich sein kann. Dem Pharma-Riesen Pfizer bringt der Impfstoff jährlich 5,7 Milliarden Dollar ein.

    (Foto: PR)
    Platz 9: Lantus
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    Den Insulin-Stift von Sanofi nutzen weltweit Millionen Diabetiker – und bescheren dem französischen Pharmakonzern jährlich Einnahmen von mehr als sechs Milliarden Dollar.

    (Foto: Imago)
    Platz 8: Herceptin
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    Unter dem Namen Herceptin vermarktete der Baseler Pharmakonzern Roche einen Antikörper, der zur Behandlung von einigen Brust- und Magenkrebsformen eingesetzt wird. Die Entwicklung der Arznei durch den Krebsforscher Dennis Slamon wurde 2008 unter dem Titel „Living Proof“ verfilmt. Bis heute hat auch Roche seine Freude an dem Medikament: Es generiert pro Jahr einen Umsatz von 6,7 Milliarden Dollar. Damit trägt Herceptin allein mehr als zehn Prozent zum Jahresumsatz von Roche bei.

    (Foto: picture-alliance / medicalpictur)
    Platz 7: Avastin
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    Mit Avastin hat Roche ein weiteres profitables Krebsmedikament im Portfolio: Avastin ist beispielsweise für Darm-, Lungen- oder Gebärmutterhalskrebs im fortgeschrittenen Stadium zugelassen. Die Baseler verdienen pro Jahr 6,72 Milliarden Dollar mit dem Wirkstoff.

    (Foto: PR)
    Platz 6: Revlimid
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    Der Wirkstoff des US-Pharmakonzerns Celgene ist in Europa als „Orphan Drug“ zugelassen – also als Medikament für seltene Krankheiten. Das bedeutet, dass es nur in wenigen Fällen verschrieben wird, die Therapiekosten jedoch sehr hoch sind. Das Krebsmittel bringt Celgene im Jahr knapp 7 Milliarden Dollar.

    (Foto: PR)
    Platz 5: MabThera/Rituxan
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    Das wichtigste Krebsmittel von Roche generiert jährlich 7,23 Milliarden Dollar Umsatz. Der unter den Namen MabThera und Rituxan vermarktete Wirkstoff gilt als Vorreiter der sogenannten gezielten Krebstherapie, bei der die Antikörper mittels Gentechnik hergestellt werden.

    (Foto: PR)
    Platz 4: Remicade
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    Die Ampullen der US-Pharmariesen Johnson & Johnson sowie Merck & Co. helfen gegen zahlreiche Krankheiten: In Europa ist das Medikament als Therapie etwa für die chronische Darmerkrankung Morbus Crohn oder die Hautkrankheit Schuppenflechte zugelassen. Der Allrounder bringt den beiden Konzernen jährliche Einnahmen von 8,2 Milliarden Dollar.

    (Foto: PR)

    Knapp die Hälfte dieser Patienten dürfte bisher Valsartan-Tabletten mit dem Wirkstoff aus der chinesischen Produktion eingenommen haben. Darauf jedenfalls lassen jetzt erhobene Zahlen der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) schließen. So entfielen laut ABDA  im 1. Quartal 2018 von insgesamt rund 2,26 Millionen ausgelieferten Valsartan-Packungen knapp 1,1 Millionen auf Produkte, die jetzt zurückgerufen werden mussten.

    Keine ernsthaften Versorgungslücken

    Auch wenn damit nun zwar Engpässe bei dem Wirkstoff Valsartan entstehen, drohen insgesamt keine ernsthaften Versorgungslücken für die Patienten. Denn neben Valsartan sind noch eine Reihe vergleichbarer Blutdrucksenker aus der Wirkstoffgruppe der Sartane auf dem Markt.

    Zhejiang Huahai Pharmaceuticals  gilt  bisher als relativ erfahrener und zuverlässiger Hersteller. Das börsengelistete Unternehmen zählt sich zu den führenden Herstellern von Blutdrucksenkern und produziert neben Valsartan unter anderem auch eine Reihe von  so genannten ACE-Hemmern, eine weitere wichtige Wirkstoffklasse zur Blutdrucksenkung.

    Es erzielte nach Daten von Bloomberg zuletzt einen Jahresumsatz von  umgerechnet etwa 740 Millionen Dollar. An der Börse wird das Unternehmen derzeit noch mit rund vier Milliarden Dollar bewertet, nachdem der Aktienkurs seit Mai um rund ein Drittel gefallen war. 

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