Wissenschaft: Covid im Gehirn: Fünf Wege, wie eine Sars-Cov-2-Infektion dem Denkorgan schaden kann
Sowohl innerhalb der Zelle als auch auf den Zellfortsätzen findet sich eine große Zahl intakter SARS-CoV-2-Partikel (rot), gelb sind die Flimmerhärchen.
Foto: Michael Laue/RKI & Carsten Dittmayer/CharitéBerlin. Wer sich mit dem Coronavirus Sars-Cov-2 infiziert, kann auch nach überstandener Erkrankung noch geraume Zeit Beschwerden haben. Typisch sind Konzentrations- und Gedächtnisprobleme, extreme Müdigkeit, Schwindel, Kreislaufprobleme, Kurzatmigkeit und „Brain Fog“, was so viel heißt wie „vernebeltes Gehirn“. Nicht nur Patienten mit einem schweren Krankheitsverlauf, die auf der Intensivstation behandelt wurden, sondern auch Patienten, die einen milden bis mittelschweren Verlauf hatten, können betroffen sein.
Weltweit versuchen Forscher herauszufinden, wie es zu diesen Folgebeschwerden kommt – auch, ob das Virus bis ins Gehirn vordringt und dort Schaden anrichtet oder ob es eher das körpereigene Immunsystem ist, das aufgrund der Virusinfektion fehlgeleitet wird und Entzündungen im Gehirn verursacht?
Aktuelle Forschungen stützen mehrere Thesen, wie eine Sars-Cov-2-Infektion dem Hirn schaden kann. Eine Übersicht:
1. Über die Riechschleimhaut ins Gehirn
Mit der Atemluft gelangen nicht nur Duftmoleküle zur Riechschleimhaut und ihren Millionen Sinneszellen, sondern auch Viruspartikel. Das zeigen etwa elektronenmikroskopische Aufnahmen intakter Coronaviruspartikel in der Riechschleimhaut, angefertigt von Neuropathologen der Charité.
Vermutet wird, dass die Viren die Riechzellen, oder vielmehr deren lange, dünne Nervenfortsätze, nutzen, um ins Gehirn zu gelangen. Denn der Riechnerv, der aus Millionen dieser Zellfortsätze besteht, zieht durch das gelochte Siebbein, das „Dach“ der Nase, direkt zum darüber liegenden Riechkolben, einem vorgelagerten Gehirnteil, von dem aus die Geruchsinformationen in Form elektrischer Signale ins Großhirn weitergeleitet werden.
Seit Anfang 2020 ist bekannt, dass das Virus die Stützzellen neben den Riechzellen infizieren kann. Sie tragen den dafür nötigen ACE-2-Rezeptor, Andockstelle und Türöffner der Viren.
Aber auch die Riechzellen selbst können infiziert werden, obwohl ihnen ACE-2 fehlt. Offenbar nutzt Sars-Cov-2 eine andere Andockstelle, über die es in die Nervenzellen hineingelangen kann. Der Rezeptor kann dem Virus im Zusammenspiel mit dem Virusenzym Furin die Pforte in Nervenzellen vieler Hirnbereiche öffnen, in der Riechbahn, aber auch im Hippocampus. Die Berliner Neuropathologen fanden das Virus in Gewebeproben der Riechschleimhaut sowie aus vier verschiedenen Hirnregionen.
Die Sars-Cov-2-Partikel befallen auch neue Zellen. Der Riechnerv könnte dabei als Einfallspforte ins Gehirn dienen.
Foto: NIAIDDie meisten Viren fanden sie in der Riechschleimhaut, aber auch jene Strukturen, die Augen, Mund und Nase mit dem Hirnstamm verschalten, waren betroffen. Der Hirnstamm ist die Schnittstelle zwischen dem Rückenmark und dem Gehirn und spielt auch für die Kreislaufregulation eine wichtige Rolle.
Tatsächlich leiden manche Covid-19-Erkrankte auch lange nach Genesung an einer gestörten Kreislaufregulation: Beim Aufstehen wird ihnen schwindelig. „Auf Basis dieser Daten gehen wir davon aus, dass Sars-Cov-2 die Riechschleimhaut als Eintrittspforte ins Gehirn nutzen kann“, sagt Frank Heppner, Direktor des Instituts für Neuropathologie der Charité.
2. Invasion über die Blut-Hirn-Schranke
Bei der Autopsie der Gehirne verstorbener Covid-19-Patienten zeigte sich, dass das Coronavirus Zellen infizieren kann, die die Blutgefäße innen auskleiden. Diese Endothelzellen bilden jedoch die Blut-Hirn-Schranke, eine Barriere, die das Gehirn vor Viren, Bakterien und Schadstoffen schützt.
In Folge der Sars-Cov-2-Infektion sterben jedoch viele Endothelzellen ab, denn der Virenbefall löst den programmierten Zelltod aus. Dadurch wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger.
„Sars-Cov-2 kann dann leichter ins Gehirn eindringen“, sagt der Lübecker Pharmakologe Markus Schwaninger vom Centre of Brain, Behavior and Metabolism. „Es könnten aber auch Blutproteine, Entzündungsbotenstoffe und Immunaktivatoren ins Gehirn übertreten, wo sie eigentlich gar nicht sein sollten.“ Das würde dann wiederum die Fresszellen im Gehirn, die Mikrogliazellen, aktivieren und entzündliche Prozesse hervorrufen, erklärt Schwaninger.
Wenn es gelänge, das Zelltodprogramm der Endothelzellen zu stoppen, bliebe die Blut-Hirn-Schranke intakt und weder Viren noch Immunzellen oder Entzündungssignalstoffe gelängen ins Gehirn. Tatsächlich stellten Schwaninger und sein Team in Tierstudien fest, dass sich das Zelltodprogramm deaktivieren lässt. Substanzen, die das entsprechende Protein blockieren können, befinden sich in der frühen klinischen Erprobungsphase.
3. Zu viel „Müll“ im Hirn
Das Coronavirus kann noch weitere Zellarten infizieren, die für die Blutgefäße sowie das Müllentsorgungssystem im Gehirn wichtig sind: Perizyten in der Blut-Hirn-Schranke. Das sind Zellen, die außen auf der Blutgefäßwand aufliegen. Sie haben lange Tentakel, mit denen sie sich an der Gefäßwand festhalten.
Je nachdem, ob sie sich zusammenziehen oder lockern, regulieren sie den Blutfluss in den Kapillaren. Das Virus beeinflusst offenbar das Verhalten dieser Perizyten und stört damit auch den Blutfluss durch diese kleinsten Blutgefäße im Gehirn. Auch die Astrozyten, zahlreich im Gehirn verteilte Zellen, kann Sars-Cov-2 in ihrer Funktion beeinträchtigen – sogar dann, wenn das Virus sie nicht infiziert.
Astrozyten haben auffallend lange Fortsätze und viele verschiedene Funktionen im Gehirn. Unter anderem versorgen sie die Nervenzellen mit Nährstoffen, um diese fit zu halten.
Astrozyten sind aber auch wesentlicher Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke und sie sind maßgeblich daran beteiligt, nachts, wenn der Mensch in der Tiefschlafphase ist, das Gehirn von all dem tagsüber angefallenen Müll zu reinigen. Sie halten das Reinigungssystem am Laufen.
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Nur ohne den Müll-Ballast kann das Denkorgan gut arbeiten. Je mehr Astrozyten geschädigt oder zerstört sind, umso schleppender die Müllabfuhr und umso „vermüllter“ das Gehirn.
4. Ein entzündetes Organ
Bei der Infektion mit Sars-Cov-2 werden im Körper sehr viele Entzündungsfaktoren freigesetzt. Über die angeschlagene Blut-Hirn-Schranke könnten sie ins Gehirn gelangen und dort entzündliche Prozesse fördern.
Um herauszufinden, ob das wirklich der Fall ist, hat sich das Forschungsteam der gebürtigen Schweizers Tony Wyss-Coray, Professor für Neurologie und Neurowissenschaften an der Stanford University, die Aktivität von Genen in bestimmten Hirnregionen Infizierter angesehen, etwa im Frontallappen der Großhirnrinde sowie im Plexus choroideus. Letzterer produziert die Gehirnflüssigkeit, den Liquor, für die nächtliche Reinigungsaktion des Gehirns. Je aktiver ein Gen ist, je häufiger also die Geninformation abgerufen und in ein Protein übersetzt wird, umso dringender wird es von der Zelle gerade gebraucht.
Wenn es sich dabei vor allem um Gene handelt, die die Bauanleitung für Proteine kodieren, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind, dann lässt sich zeigen: In Folge der Corona-Infektion gibt es im Hirn mehr Entzündungen. Gemeinsam mit Bioinformatikern der Saar-Universität konnte Wyss-Coray tatsächlich nachweisen, dass die Hirnzellen Infizierter Gene aktivieren, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind und das Reparieren von Nervenzellschädigung und -verlusten regulieren.
Einer von 100 hospitalisierten Covid-Patienten entwickelt Symptome, die mit Gehirn oder zentralem Nervensystem zu tun haben, darunter auch Schlaganfälle.
Foto: Radiological Society of North America/Scott H. Faro, M.D.Einen anderen Weg schlugen Forscherteams aus Freiburg, Hamburg, Göttingen und Heidelberg ein. Sie schauten sich die Gehirne verstorbener Covid-19-Patienten an. Insbesondere dem Gefäßsystem und umgebenden Gehirngewebe galt ihr besonderes Augenmerk.
Sie fanden Entzündungen direkt um die Blutgefäße, die das Gehirngewebe umgeben – eine Folge der Immunreaktion des Immunsystems. Die wichtigsten Immunzellen des Gehirns, die Mikrogliazellen, waren besonders stark aktiviert. Zusätzlich waren andere Immunzellen, wie T-Killerzellen, von außerhalb des Gehirns über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn eingewandert.
Die große Zahl klümpchenartiger Ansammlungen von Mikrogliazellen im Gehirngewebe erstaunte die Forscher. „Die Immunreaktion betrifft den Hirnstamm besonders stark“, sagt der Neuropathologe Markus Glatzel vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.
Das kann schwerwiegende Folgen haben. Der Hirnstamm ist für die essenziellen Lebensfunktionen zuständig, insbesondere für die Kreislaufregulation. Er ist es, der die Herzfrequenz, den Blutdrucks und die Atmung steuert.
Die Forscher fanden nun ausgerechnet in Teilen des Hirnstamms deutliche Hinweise auf eine Entzündung des Nervengewebes. Diese Veränderungen waren insbesondere nahe der vermutlich virusbedingt durchlässigeren Blutkapillaren zu beobachten.
Aber gelangen auch die Viren auf diesem Weg in den Hirnstamm? Zwar haben Glatzel und seine Mitarbeiter nur geringe Mengen Virusprotein im Hirngewebe der Verstorbenen Covid-Patienten gefunden. „Aber“, so Glatzel, „demnächst werden Daten veröffentlicht, die zeigen, dass Sars-Cov-2 die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann.“
Für Virologen wäre das keine Überraschung. Vom Aids-Erreger HIV, Polioviren und auch Adenoviren ist schon lange bekannt, dass sie ins Gehirn gelangen können. Ob auch Sars-Cov-2 ins Gehirn eindringen und dort klinisch relevanten Schaden anrichten kann, ist damit allerdings noch nicht belegt.
Der Hamburger Neuropathologe Glatzel warnt zudem vor voreiligen Schlussfolgerung: „Die Ergebnisse der 150 von uns in Hamburg untersuchten Gehirne verstorbener Covid-19-Patienten beziehen sich auf schwere Covid-19-Erkrankungen“ – also auf jene ein Prozent der Patienten, die so schwer erkranken, dass sie an Covid-19 verstorben sind.
Von einem Prozent der Patienten auf die Vorgänge in den 99 Prozent Patienten mit milderen Verläufen rückzuschließen, sei schwierig. „Im Prinzip gelten die Autopsieergebnisse nur für schwere Fälle. Es ist aber durchaus denkbar, dass dieselben Krankheitsprozesse in abgeschwächter Form auch bei milden Verläufen von Covid-19 vorliegen, wenn neurologische und kognitive Beschwerden auftreten.“
5. Ein fehlgeleitetes Immunsystem
Schon länger ist bekannt, dass das Immunsystem in Folge von Virus-Infektionen bei manchen Menschen problematische Antikörper produziert. Eigentlich sollte die sich gegen das Virus richten, mitunter greifen sie aber auch körpereigene Strukturen an.
Auch bei Sars-Cov-2-Infektionen ist dieses Phänomen der „Autoantikörper“ beobachtet worden. Es entsteht, wenn einige Virusbestandteile, gegen die das Immunsystem Antikörper bildet, körpereigenen Proteinen ähneln. Die Antikörper verwechseln die körpereigenen Proteine dann mit den Viren und versucht sie zu „neutralisieren“.
Der Neurologe Harald Prüß von der Klinik für Neurologie der Charité und vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in der Helmholtz-Gemeinschaft machte bereits 2020 beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie auf die Autoantikörper aufmerksam. Prüß hat Hinweise gefunden, dass solche Autoantikörper über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn gelangen können. Dort können sie beispielsweise den für Nervenzellen wichtigen NMDA-Rezeptor attackieren, woraufhin dieser von der Zelle abgebaut wird.
Damit steht der Rezeptor für die Übertragung von Signalen, etwa für die Gedächtnisbildung, nicht mehr zur Verfügung. Das Lernen und Erinnern fällt den Betroffenen dann schwerer als normalerweise.
Prüß hält es für möglich, dass dieses Phänomen der Autoantikörper neurologische Probleme wie Gedächtnisstörungen von Covid-19-Patienten zumindest mitverursachen. Immerhin gibt es Ideen, wie die schädlichen Autoantikörper eliminiert werden könnten. Zum einen könnten die Autoantikörper mit einer regelmäßigen Blutwäsche entfernt werden, zum anderen lassen sich Antikörper herstellen, die die Autoantikörper erkennen und neutralisieren könnten.
Welcher der fünf derzeit erforschten Wege nun der entscheidende ist, über den Sars-Cov-2-Infektionen schädlichen Einfluss auf das Gehirn nehmen, ist offen. Es ist gut möglich, dass alle Krankheitsmechanismen gleichzeitig aktiv und bedeutend sind. Und vielleicht gibt es sogar noch weitere, noch unerkannte.
Klar ist nur, dass nicht bei jeder Covid-19-Infektion mit Schäden im Gehirn zu rechnen ist, schon gar nicht mit irreparablen. Doch ebenso offensichtlich ist, dass Covid-19-Erkrankungen bei einigen Patienten zu gefährlichen Symptomen im Gehirn führen können.
Umso wichtiger bleibt es, sich vor einer Infektion zu schützen: durch Impfung, Maske tragen, Hände waschen und indem man so wenig Kontakt wie möglich hat, solange Sars-Cov-2 und die Varianten des Virus kursieren.
Dieser Text ist zuerst im Tagesspiegel erschienen
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